魏公子死后，吕不韦派大将蒙骜率兵攻打魏国，一鼓作气攻取魏国二十多座城邑，并设置了秦东郡。使与秦国为邻的诸侯国无不胆战心惊，无时不刻担心秦的虎狼之师打到自己的家门，决定再一次联盟讨伐秦国。
秦始皇六年，韩国，魏国，赵国，卫国，楚国。五国联军攻打秦国，因这次联盟，没有了魏公子的指挥，作战缺少谋略。攻占了寿陵邑，秦随即派兵拦截，阻挡了联军的进程，联军便没有了章法。秦又派精兵强将攻打卫国，卫君弃城而逃，带领他的宗族迁居到野王，凭借山势险峻，挡住了秦军攻势。其他四国败退，五国联军攻秦失败。秦始皇七年，大将蒙骜攻打汲邑时战死。
身为皇太后的赵姬不知自重，宠幸假宦官嫪毐，在宫中与之私通。因太后喜欢，对嫪毐赏赐特别丰厚。太后不知廉耻，没多久便怀孕在身。太后寡居竟然怀孕，这可不是一个小问题，恐怕别人知道，就假称占卜居住在这里不吉利，需要换一个环境来躲避一下，于是太后移居到雍地的宫殿中居住。
嫪毐得到太后宠幸之后，总是亲随太后不离左右，事事都由嫪毐做决定，并封为长信侯，朝廷赏赐给他山阳的土地，做为他的食邑。又把河西太原郡做为嫪毐的封国。嫪毐做了太后的大总管。一时间成为新贵族，嫪毐的家人也都跟着沾了光，家中的奴仆就有几千人，那些为求得官职来嫪毐家当门客的多达一千余人。
太后在雍地宫殿中，偷偷为嫪毐生下两个儿子，都把他们隐藏起来，并与嫪毐商议说：若是秦始皇死后，就立嫪毐的儿子继位。秦始皇九年，有人告发嫪毐为假宦官，实则是太后的男宠。秦始皇问讯左右大臣，左右大臣并不知情。为了把事情弄清楚，秦始皇假装去雍地祭天。
嫪毐听说秦始皇带着人马向雍地进发，以为事情败露了，便与亲信同党密谋如何应对，同党亲信说：始皇亲临雍地，怕是要凶多吉少，我们应该趁始皇不备，出其不意杀死他，我们就赢了。
嫪毐盗用太后的大印，调集京城军队及秦始皇卫队，官家骑士，戎翟首领及自己的家臣，在蕲年宫造反。秦始皇得知后，便命令昌平君，昌文君发兵攻打嫪毐。双方战于咸阳，杀死嫪毐叛军数百人，嫪毐等人战败逃走。始皇当即通令全国，悬赏捉拿嫪毐等人。
秦军派轻骑兵追上嫪毐等人，将他们全部活捉。秦始皇对平叛有功将领予以奖赏。因嫪毐叛乱被牵连的二十多人被斩首，嫪毐被车裂示众。秦始皇将嫪毐家三族人全部杀死，又杀了太后所生的两个儿子，并把太后迁到雍地居住。嫪毐家的食客们都被没收家产，迁往蜀地。
秦始皇八年，始皇弟弟长安君成蟜率领军队攻打赵国，因给养问题对王兄不满，便使性子在屯留造反了。秦始皇接到报告，气的哭笑不得，心里骂这个弟弟太不争气。既然造反了，就得平叛。
秦始皇忙调兵遣将前去平叛，当平叛大军到了屯留，成蟜手下兵士逃跑的没有多少了，只有成蟜的亲信死党拼死抵抗，来保卫成蟜。平叛大军将这些死党全部杀死，成蟜被活捉，被秦军押回咸阳。屯留因平叛成为战场，平叛结束了，屯留已成为一片废墟，秦军将屯留的老百姓迁往临洮，有不听从命令的，以叛军之名处死。
秦始皇有一股无名之恼火不知向哪出，先是自己的弟弟背叛了自己，一支精锐之师被自家干掉了。随后便是母后与嫪毐私通，使自己的颜面扫地。更有甚者竟与嫪毐私生孽子，让天下人所耻笑。而母后却与嫪毐密谋篡位，终于走向反叛的道路，而自取灭亡。
秦始皇处理平定了嫪毐的反叛事件，把母后贬谪到雍地，决心不再与母后相见。而做为国君的秦始皇每日都要处理政务，没完没了的政务，让他暂时忘记了那些不愉快的事。大臣们每日都战战兢兢的做事，生怕出什么事故引火烧身。
齐国使臣茅焦知到了贬谪太后的事，就劝秦始皇说：秦正以统一天下为己任，而大王却有了贬谪母后的名声，如果让诸侯们知道了，他们会因此背叛秦国。
秦始皇听信了茅焦的谏言，便把母后从雍地接回咸阳，仍然让母后住在甘泉宫，待母后如初。