建安十六年，孙权把治所迁到秣陵。第二年，又在石头山修筑城池，把秣陵改名叫建业。听说曹操可能要来侵犯，就修建了濡须坞防御。
建安十八年正月，曹操果然来攻濡须，孙权带兵跟他对峙了一个多月。曹操远远望见孙权的军队军容整齐，纪律严明，不由得感叹了一番，最后只好退兵。《吴历》里详细记载了这段事：曹操出兵濡须时，造了油船，夜里想渡过洲岛。孙权派水军把他们团团围住，俘虏了三千多人，还有几千人掉进水里淹死了。孙权几次挑战，曹操都坚守不出。孙权干脆亲自驾着轻船，从濡须口驶入曹军阵地。曹军将领们都以为是来挑战的，想下令攻击。曹操却说：“这肯定是孙权想亲自来看看我的军队阵容。” 他下令全军戒备，弓箭不准乱射。孙权的船在曹军阵里走了五六里，回去的时候还奏起了军乐。曹操见东吴的船舰、武器和军队都整整齐齐，感慨道：“生儿子就得像孙仲谋啊！刘表的那些儿子，简直就是猪狗！” 后来孙权给曹操写信，说：“春天江水要涨了，您还是赶紧回去吧。” 又在另一张纸上写：“您不死，我就不得安宁。” 曹操跟将领们说：“孙权这小子倒是没骗我。” 于是真的撤军了。《魏略》里则说，孙权当时是乘大船来观察曹军，曹操让士兵乱箭齐发，箭都射在了船的一侧，船因为偏重差点翻了。孙权赶紧让船掉个头，让另一侧也受箭，等两边箭射得差不多平衡了，才把船开回去。
早先曹操担心长江边的郡县被孙权占领，就下令让百姓往内地迁移。结果老百姓反而被吓得慌了神，庐江、九江、蕲春、广陵一带，十多万户人家全都往东渡过长江。这样一来，长江以西就空了，合肥以南只剩下一座皖城。
建安十九年五月，孙权亲自征讨皖城。闰月的时候终于攻下来了，活捉了庐江太守朱光和参军董和，还有几万男女百姓。这一年，刘备平定了蜀地。孙权觉得刘备已经得到益州，就派诸葛瑾去跟他要荆州的几个郡。刘备不答应，说：“我正打算夺取凉州，等凉州拿下来，就把整个荆州都给你们东吴。” 孙权气坏了，骂道：“这分明是借了东西不想还，想用空话拖延时间！” 当即就派官吏去接管长沙、零陵、桂阳三个郡，可全被关羽赶了回来。
孙权大怒，派吕蒙率领鲜于丹、徐忠、孙规等二万人马去攻打这三个郡，又让鲁肃带一万人驻守巴丘（就是后来的巴陵）防备关羽。孙权自己驻守陆口，统一指挥各路军队。吕蒙一到，长沙、桂阳两郡就投降了，只有零陵太守郝普拒不归顺。正赶上刘备到了公安，派关羽带三万兵马到益阳，孙权只好召吕蒙等人回来支援鲁肃。吕蒙临走前派人去劝降郝普，郝普最终还是降了。吕蒙拿下三个郡的将领和太守后，就率军返回，跟孙皎、潘璋以及鲁肃的军队合兵一处，在益阳抵挡关羽。两边还没开打，碰巧曹操进军汉中，刘备怕益州保不住，赶紧派使者来求和。孙权就让诸葛瑾回信，同意重新结盟。最后双方约定，荆州的长沙、江夏、桂阳以东归孙权，南郡、零陵、武陵以西归刘备。
刘备回去后，曹操也从汉中撤军了。孙权从陆口返回后，又去征讨合肥，还是没打下来，只好撤军。大部队都已经上路了，孙权和凌统、甘宁等人在津北突然被魏将张辽袭击。凌统等人拼死保护孙权，孙权骑着骏马冲过津桥才得以逃脱。《献帝春秋》里说，张辽问投降的吴兵：“刚才有个紫胡子将军，上身长下身短，骑马射箭本事了得，那是谁？” 降兵回答：“是孙会稽（指孙权，当时他兼任会稽太守）。” 张辽跟乐进碰面时，后悔没早点知道是孙权，要是赶紧追击肯定能抓住，全军上下都为此叹息遗憾。《江表传》则记载，孙权骑骏马冲津桥时，桥南边的木板已经被拆了，有一丈多宽的地方没板子。谷利在马后面，让孙权抓稳马鞍放松缰绳，自己在后面狠狠一鞭子抽下去，借着这股劲，马一跃而过。孙权脱险后，立刻封谷利为都亭侯。这谷利原本是孙权身边的侍从，因为谨慎正直当上了亲近监，为人忠诚果敢，说话直来直去，从不敷衍，所以很得孙权的信任和喜爱。
建安二十一年冬天，曹操把军队驻扎在居巢，接着就向濡须发起了进攻。
到了建安二十二年春天，孙权派都尉徐详去面见曹操，请求投降。曹操也派使者回访，双方重修旧好，还发誓要再次联姻巩固关系。
建安二十三年十月，孙权要回吴郡，途中在庱亭（庱，读音同 “摅陵” 的反切）亲自骑马射虎。没想到马被老虎咬伤了，危急时刻，孙权把手中的双戟扔向老虎，老虎被打退，却也伤得不轻。一直跟在身边的张世趁机用戈猛击老虎，最终把老虎捕获了。
建安二十四年，关羽把曹仁围困在襄阳，曹操派左将军于禁前去救援。偏偏赶上汉水暴涨，关羽用水军把于禁等人的三万步兵骑兵全都俘虏了，押送到江陵，只是襄阳城还没攻下来。孙权心里一直忌惮关羽，表面上却想借着征讨关羽立下功劳，于是写信给曹操，请求讨伐关羽来为朝廷效力。曹操正想让关羽和孙权互相牵制、争斗，就派人快马把孙权的信送过去，让曹仁用弩箭射给关羽看。关羽看了信，犹豫不决，没能马上撤军。闰月的时候，孙权出兵征讨关羽，先派吕蒙袭击公安，活捉了将军士仁。吕蒙到了南郡，南郡太守麋芳献城投降。吕蒙占据江陵后，安抚当地的老弱百姓，还释放了被囚禁的于禁。另一边，陆逊单独率军夺取了宜都，拿下秭归、枝江、夷道，然后回师驻守夷陵，守住峡口防备蜀军。关羽退回当阳，往西退守麦城。孙权派人去诱降他。关羽假装投降，在城上竖起旗帜，立起假人，趁机逃走了，手下的士兵大多逃散，只剩下十几个骑兵跟着他。孙权早就派朱然、潘璋切断了他的退路。
十二月，潘璋的司马马忠在章乡活捉了关羽和他的儿子关平、都督赵累等人，荆州就此平定。这一年发生了大瘟疫，孙权下令免除荆州百姓所有的租税。曹操上表推荐孙权担任骠骑将军，授予符节，兼任荆州牧，封他为南昌侯。孙权派校尉梁寓向汉朝进贡，还命令王惇去北方买马，又把之前俘虏的朱光等人送了回去。《魏略》记载：梁寓，字孔儒，是吴地人。孙权派梁寓去观察曹操的态度，曹操任命他为掾吏，不久后又派他回到南方。
建安二十五年春正月，曹操去世，太子曹丕接替他担任丞相、魏王，把年号改为延康。
这年秋天，魏将梅敷派张俭来求见，希望能得到安抚接纳。南阳郡的阴县、酂县、筑阳县（筑，读音同 “逐”）、山都县、中卢县五个县的五千户百姓前来归附孙权。
冬天，魏王曹丕称帝，改年号为黄初。
黄初二年四月，刘备在蜀地称帝。《魏略》说：孙权听说魏文帝曹丕接受禅让称帝，而刘备也称帝了，就叫来懂星象的人，问自己领地对应的星象气运怎么样，心里于是有了称帝的念头。但因为自己的位次还比较低，没有足够的威望震慑众人，又想先表现得谦卑，之后再占据高位。表现谦卑就能借到曹魏的威势，之后占据高位就必然会招致讨伐，被讨伐后就能激怒民众，民众愤怒了自己就能趁机壮大势力，所以就跟蜀国彻底断绝关系，专心侍奉魏国。孙权从公安迁都到鄂县，把鄂县改名叫武昌，把武昌、下雉、寻阳、阳新、柴桑、沙羡六个县划出来设立武昌郡。
五月，建业上报说有甘露降临。
八月，孙权下令修筑武昌城，还对将领们下令说：“生存的时候不能忘记灭亡的危险，安定的时候一定要考虑可能出现的危机，这是古代流传下来的好教训。从前隽不疑是汉朝的名臣，在太平年代也刀剑不离身，君子对于军备，是不能松懈的。何况现在我们身处边境，周围全是像豺狼一样的敌人，怎么能轻忽大意，不考虑可能发生的变故灾难呢？最近听说各位将领出入，都崇尚谦虚俭约，不带随从卫兵，这可不是考虑防备、爱惜自身的做法。保全自己、留下美名，让君主和亲人安心，这跟遭遇危险屈辱比起来，哪个更好？你们应当深刻警戒，一定要重视军备这件大事，不要辜负我的心意。” 自从魏文帝曹丕登基后，孙权派使者表示愿意称臣，还把于禁等人送了回去。