天纪元年（公元 277 年）夏天，夏口督孙慎率军突袭晋国的江夏、汝南两郡，沿途烧杀抢掠，百姓深受其害。
这一年，还有件大事震动朝野 —— 一直得宠的驺子张俶，因为多年来诬陷忠良、作恶多端，终于东窗事发，被处死了。（《江表传》里说：张俶的父亲本是会稽山阴县的差役，早就知道儿子不是好东西，曾给孙皓上表说：“要是您用张俶当司直，将来他犯了罪，求您别牵连我。” 孙皓当时答应了。后来张俶提议设二十名弹曲官，专门督查官员违法乱纪，这下可好，官场里爱憎相攻，互相诬告成了家常便饭。弹曲官只听张俶的话，把人抓进监狱后，不问青红皂白，全靠贿赂定案，弄得百姓走投无路。张俶自己更是荒淫无度，娶了三十多个小老婆，还随便杀无辜的人。最后罪行全被揭发，父子俩都被车裂处死。）
天纪二年（公元 278 年）秋七月，孙皓又封了成纪、宣威等十一个王，每个王配给三千士兵，还宣布大赦天下。
天纪三年（公元 279 年）夏天，郭马在广州发动叛乱。郭马本是合浦太守修允的部曲督，后来修允调任桂林太守，路上得了重病，留在广州养病，先派郭马带五百士兵去桂林安抚当地夷人。没成想修允病死了，他的部下按规矩要分给别人统领。郭马这些人都是跟着修家几代人的老兵，不愿意分开，心里正不痛快。偏巧孙皓这时候又要核查广州的户口，郭马就跟部将何典、王族、吴述、殷兴等人趁机煽动兵民，聚众造反，杀了广州督虞授。郭马自称都督交、广二州诸军事、安南将军，让殷兴当广州刺史，吴述当南海太守，何典攻打苍梧，王族攻打始兴。（《汉晋春秋》记载：早先吴国就有谶语说 “吴国败亡，祸起南方，亡吴的是公孙氏”。孙皓听说后，把从文官到士兵所有姓公孙的，全迁到广州，不准他们留在江边。这会儿听说郭马叛乱，吓得直哆嗦：“这是老天爷要亡我啊！”）
八月，孙皓任命军师张悌为丞相，牛渚都督何植为司徒。执金吾滕循本要当司空，还没正式任命，就改任镇南将军，持节兼任广州牧，率一万人从东路讨伐郭马，结果在始兴遇上王族的军队，过不去了。另一边，郭马杀了南海太守刘略，赶走了广州刺史徐旗。孙皓又派徐陵督陶濬带七千人从西路进军，还命令交州牧陶璜率领本部兵马，加上合浦、郁林等郡的军队，约定和东西两路兵马合力夹击郭马。
就在这乱糟糟的时候，怪事也接二连三。有个叫黄耇的工匠家，院子里的枣树上长出了鬼目菜，藤蔓顺着树干爬了一丈多，茎有四寸粗、三分厚。还有个叫吴平的工匠家，长出了买菜，高一米多，茎三分厚，形状像枇杷，顶部宽一尺八寸，底部茎粗五寸，两边长着绿叶。东观的官员查图册，说鬼目是芝草，买菜是平虑草，孙皓就封黄耇为侍芝郎，吴平为平虑郎，都给了银印青绶的官衔。
冬天，晋国派镇东大将军司马伷攻向涂中，安东将军王浑、扬州刺史周浚攻向牛渚，建威将军王戎攻向武昌，平南将军胡奋攻向夏口，镇南将军杜预攻向江陵，龙骧将军王濬、广武将军唐彬率水军沿江东下，太尉贾充任大都督，统筹调度，各路兵马齐头并进。陶濬到了武昌，听说晋国大军压境，吓得驻军不前。
其实孙皓早就把吴国折腾得气数将尽了。他每次宴会群臣，都要把人灌得酩酊大醉，却留十个黄门郎不喝酒，让他们整天站着当 “司过吏”。宴会一结束，这些人就汇报谁眼神不对、谁说错了话，哪怕芝麻大的错都不放过。犯了大错的当场处死，小错也得治罪。后宫都有几千人了，还在不断选美女入宫，不合心意的就杀了扔进水里冲走，甚至有剥人脸、凿人眼的酷刑。奸臣岑昬靠着阴险谄媚得宠，官居九卿，整天兴修劳民伤财的工程，老百姓苦不堪言。久而久之，上下离心离德，没人愿意为孙皓卖命 —— 实在是他作恶太多，大家都受不了了。
（吴国灭亡后，晋国侍中庾峻等人问孙皓的侍中李仁：“听说吴主剥人脸、砍人脚，有这回事吗？” 李仁说：“都是传话的人夸大了。君子怕处在下游，因为天下的坏事都会往他身上推。就算真有这事，也没什么奇怪的。从前唐虞有五刑，三代有七种刑罚，肉刑本来就不算酷虐。吴主身为一国之主，掌握生杀大权，罪人犯法受罚，有什么大不了的？受尧处罚的人不会没怨气，受桀奖赏的人不会不羡慕，这是人之常情啊。” 庾峻又问：“说归命侯（孙皓降晋后的封号）见人瞪他，就凿掉人家的眼睛，真的吗？” 李仁说：“也没这回事，是传言错了。《曲礼》说看天子要看到衣领以下，看诸侯看到下巴以下，看大夫看到腰带以上，看士人平视，视线不能超过五步；看比自己地位高的人超过腰带就是傲慢，低于腰带就是忧虑，斜视就是邪僻。按礼节看人的规矩都这么严，何况对君主呢？对君主瞪眼，就是傲慢无礼，不把君主当回事，自然是犯罪，后果难料。就算真有这事，又有什么错？” 李仁这些话，庾峻等人居然觉得有道理，这里就不一一细说了。）
天纪四年（公元 280 年）春天，孙皓又封了中山、代等十一个王，宣布大赦天下，可这根本挡不住晋军的攻势。晋国将领王濬、唐彬的大军所到之处，吴军像土块崩塌、瓦片碎裂一样溃败，根本没人能抵挡。杜预在江陵斩杀了吴军都督伍延，王浑则在前线斩杀了吴国丞相张悌、丹杨太守沈莹等人，晋军一路作战都取得了胜利。
《干宝晋纪》记载：吴国丞相军师张悌、护军孙震、丹杨太守沈莹率领三万士兵渡过长江，在杨荷桥包围了晋国的成阳都尉张乔。张乔手下只有七千士兵，关闭营栅坚守，还举起白旗请求投降。吴国副军师诸葛靓想把这些降兵全部杀掉，张悌劝阻说：“强敌就在前面，不该先在这种小事上耗费精力，而且杀害降兵不吉利。” 诸葛靓反驳道：“这些人是因为救兵没到、兵力不足，才假装投降拖延时间，根本不是真心归顺。趁他们现在没有战心把他们全活埋了，能提振我军士气。要是放他们过去，将来肯定是后患。” 张悌不听，安抚了降兵后继续进军。
吴军与晋国的讨吴护军张翰、扬州刺史周浚的军队摆开阵势对峙。沈莹率领丹杨郡五千名精锐士兵，这些士兵都手持刀盾，号称 “青巾兵”，之前多次冲破敌军坚固的阵势。这次沈莹带着青巾兵冲击淮南的晋军，连续三次冲锋都没能动摇晋军阵地。撤退时吴军阵脚大乱，晋将薛胜、蒋班趁机发起进攻，吴军像多米诺骨牌一样接连崩溃，将帅根本控制不住局面。之前假装投降的张乔又从后面夹击，在版桥大败吴军，活捉了张悌、孙震、沈莹等人。
《襄阳记》里说：张悌字巨先，是襄阳人，年轻时就以善辩明理闻名，孙休在位时担任屯骑校尉。魏国讨伐蜀国时，吴国人问张悌：“司马氏掌权以来，多次发生大动乱，虽然智谋能力出众，但百姓并不归顺。现在又耗尽资力远征巴蜀，士兵疲劳百姓困苦却不知体恤，失败都来不及应对，怎么能成功呢？从前夫差讨伐齐国，不是不能取胜，最终亡国的原因，就是不担心根本问题，何况他们是在争夺土地呢！”
张悌回答：“不是这样的。曹操虽然功劳盖过中原，威名震动四海，但崇尚欺诈权术，征战不停，百姓畏惧他的威势，却不感念他的恩德。曹丕、曹叡继承他的位置后，行事残暴，对内大兴土木建造宫殿，对外提防英雄豪杰，四处征战，没有一年安宁，他们失去民心已经很久了。司马懿父子亲自掌权后，屡立大功，废除苛刻的政令而施行公平恩惠的政策，为百姓谋划并解决疾苦，民心归顺他们也已经很久了。所以淮南三次叛乱而心腹地区不受干扰，曹髦被杀，四方也没有动乱，打败强敌像折断枯木一样容易，消除异己像翻转手掌一样轻松，任用贤能之人，让他们各尽其心，不是智勇双全的人，谁能做到这样？他们的威势已经树立，根基已经稳固，民心已经归顺，计谋已经成功。现在蜀国宦官专权，国家没有正常政令，却穷兵黩武，百姓疲劳士兵疲惫，一心争夺外部利益，不整治防守战备。双方强弱不同，晋国的智谋算计也更胜一筹，趁蜀国危难讨伐，大概能攻克吧！就算不能攻克，也不过是无功而返，终究没有败退的担忧和全军覆没的顾虑，为什么不可以呢？从前楚国剑锋利而秦昭襄王害怕，孟明视被重用而晋国人担忧，他们得志，就是我们的大患。” 吴国人嘲笑他的话，后来蜀国果然投降了魏国。