太宁元年（323年），王敦谋求篡位，讽谏朝廷征召自己。
于是，司马绍手诏征召王敦，之后王敦移镇姑孰。
司马绍因畏惧王敦，所以想以郗鉴作为外援。
于是，任命郗鉴为兖州刺史，都督扬州江西诸军事，并镇守合肥。
王敦忌惮郗鉴，表他为尚书令还朝。
途中，王敦与郗鉴相会。
二人意见不合，因此不再见面，但仍强留郗鉴。
王敦党众劝王敦杀死郗鉴，但王敦不肯。
之后，郗鉴回朝，与司马绍共谋讨伐王敦。
王敦侄儿—王允之受王敦喜爱，经常跟随着王敦。
一次，王敦在夜里与亲近的人一起喝酒，王允之称醉倒下。
王敦则与钱凤商讨叛逆篡位的事，王允之听到了全部内容，之后当场呕吐大作。
钱凤走后，王敦再看王允之，见他呕吐得衣身都沾污了，以为他已经醉得不省人事，于是不再怀疑。
之后，王允之要求去见当时在朝中任廷尉的父亲王舒，到后则将王敦的图谋告诉父亲。
于是，王舒与王导一同报告司马绍，暗中作好准备。
此时，王敦集团继续为篡位作准备，如周札一族在当时十分强盛。
一共有五人获封侯，是最大势力的江南士族，因此王敦十分忌惮周氏。
王敦于此时患病，钱凤劝他铲除周氏，王敦同意。
又因周嵩因为王敦在上一年杀害其兄—周顗而怀恨在心，称王敦的指定继承人—王应不宜领兵，令王敦十分厌恶。
最终，王敦于次年诬陷周嵩与侄儿—周莚与当时一名施行法术的道士李脱图谋不轨，将他们收捕处死。
另外，王敦又派参军—贺鸾与在吴国的沈充一同尽杀周札的家人，又进兵会稽，周札在对战中遇害。
王敦又杀害冉曾、公乘雄等数名晋元帝的腹心。
王敦的病情越来越严重，于是矫诏让王应任武卫将军，作为自己副手。
又任命王含为骠骑将军，开府仪同三司。
钱凤有一次问王敦一旦他身故，是否应一致拥戴王应，将所有事交给他。
王敦说今天做的不是非常的事，不是常人可以担当，而王应年少，不能担当大事。
说他死了以后，上计是解兵回归朝廷；
中计则是退守武昌，拥兵自守；
下计则是谋反动乱，颠覆朝廷。
钱凤却认为，下计才是最好的计谋，与沈充决定在王敦死后发动叛乱。
之后，丹阳尹出缺，王敦表温峤为丹阳尹，意图借此监视朝廷动静。
但温峤却向司马绍报告王敦的图谋，更与庾亮一同策划讨伐王敦的计划，令王敦大怒。
司马绍知道王敦病重的消息后，一方面派人去问候王敦，另一方面却微服到芜湖观察王敦的营垒，又向大臣询问王敦的起居。
后问光禄勋应詹应否讨伐，应詹劝他讨伐，于是决定了进攻。
加司徒王导为大都督，领扬州刺史；
以温峤和卞敦守石头城，应詹守朱雀桥，郗鉴都督从驾诸军事。
另亦召命临淮太守—苏峻、兖州刺史—刘遐、徐州刺史—王邃、豫州刺史—祖约、广陵太守—陶瞻一同入建康保卫建康并助讨王敦。
王导带领子弟为王敦发丧，而司马绍亦假称王敦已死，下诏讨伐王敦的党羽。
众人都以为王敦已死，士气增强。
王敦接诏后大怒，但因病重而不能领兵，于是命王含为元帅。
命钱凤与冠军将军—邓岳及周抚领兵攻向建康，并以诛杀奸臣—温峤为名号。
王含水陆并进，领五万兵到江宁南岸，逼近建康，众人惊惧。
温峤移驻北岸，并烧毁朱雀桁，令王含不能渡过秦淮河攻击。
期间，王导曾试图劝降王含，但王含没有回答。
后来，司马绍率诸军出屯南皇堂。
并在一夜招募壮士，派将军—段秀和中军司马—曹浑等率千兵渡过秦淮河，攻其不备。
之后，在清晨在越战与王含交战，大破王含军，并斩将领何康。
王敦知道王含兵败后大怒，更试图要起身领军反攻，但因病重而不能起身。
钱凤后亦到江宁南岸，与司马绍所率诸军交战，频频战败。
王敦知自己不久人世，向少府—羊鉴和王应要求，在他死后要先置文武百官才办丧事。
不久王敦病逝，王应秘不发丧，用蜡处理尸体并埋在屋中就与诸葛瑶等纵情声色。
司马绍亦曾派人以司空之位引诱沈充归降，但沈充拒绝，领兵攻向建康。
早前宗正卿—虞潭因病回会稽，听闻沈充起兵后即在余姚起兵讨伐沈充，司马绍于是任命虞潭为会稽内史。
前安东将军—刘超和宣城内史—钟雅亦起兵讨伐王敦，义兴人—周蹇亦杀王敦任命的太守—刘芳，祖约亦驱逐王敦任命的淮南太守—任台。
沈充及后带领一万多兵与王含军会合，司马—顾飏献计沈充——上计建议他引湖水灌入建康，乘水势以水军入城；
中计建议他集合兵众，全力进攻；
下计为杀死钱凤归降，但沈充都不接纳。
之后，刘遐和苏峻等军来到，沈充与钱凤打算趁远度南下的刘遐等军疲乏而攻击。
于是，领兵渡过秦淮河，护应詹、赵胤等领兵抵抗，但不果。
沈充和钱凤及后到达宣阳门，遭到刘遐和苏峻击破，刘遐及后又在青溪大破沈充。
当时，寻阳太守—周光因王敦兴兵而领数千人赶来，到后求见王敦。
但王应以王敦患病而推却，于是周光推论王敦已死，更向哥哥周抚说：“王敦已死，你为何仍与钱凤等人一起做逆贼？”
各部众听后，全都感到十分愕然。
王含见多次战败，决定烧营逃走。
司马绍回宫大赦，但王敦党众不赦，并命诸将追击王敦各党羽。
比如，派庾亮督苏峻等追击沈充，温峤督刘遐等追击王含、钱凤。
当时，王含想到荆州投靠王舒，但王应认为到江州投靠王彬更好。
结果，王含不听从王应所说，反而投奔荆州。
王含与儿子乘船到荆州，王舒派兵迎接，但其实是命人推他们进江水中溺死。
王敦尸首被起出，焚毁衣服，并跪着斩下头颅示众。
钱凤到阖庐洲时被周光杀死；
沈充则误入旧将—吴儒的家，被吴儒杀死，并传首至建康，与王敦的头一同挂在朱雀桁上。
至此王敦之乱正式结束。